El primer día fue de guías, el segundo de Hotlines, y el saldo es incómodo, por así decirlo: de los cinco trabajos que dominaron, cuatro no consiguieron lo que buscaban y el quinto fue estudio de prevalencia. Un día así se aplaude menos, pero se aprende más, porque los resultados negativos nos corrigen la práctica y refuerzan que debemos o no hacer. Presento a continuación lo más destacado:
Antes de leer los resultados: no todos los estudios negativos dicen lo mismo.
Es importante separar cuatro cosas que en las próximas horas probablemente van a mezclar en redes. Un estudio detenido por futilidad, como LIBREXIA ACS, es aquel en el que el comité de datos concluye que seguir no va a cambiar el desenlace; no demuestra daño, demuestra que no hay hacia dónde ir más. Un estudio que falla la no inferioridad, como PREMIUM, dice algo importante: la estrategia nueva no alcanzó siquiera el margen de tolerancia que se pensó inicialmente. Un estudio que sí alcanza la no inferioridad de un compuesto neto, como A-CLOSE, puede estar escondiendo señales opuestas que se anulan entre sí, y ahí el desenlace primario dice menos que sus propios componentes. Y un estudio con dos desenlaces primarios, como STAREE, puede ser positivo en uno y neutro en el otro, que es exactamente lo que ocurrió. Queda un quinto que no es positivo ni negativo: REACT, estudio de prevalencia, y probablemente el que más nos va a hacer pensar.
| Estudio | Pregunta | Resultado |
|---|---|---|
| LIBREXIA ACS | Milvexián, inhibidor oral del factor XIa + antiagregación después de SCA | Detenido por futilidad. HR 1.05, sin exceso de sangrado mayor |
| PREMIUM | Monoterapia con prasugrel iniciada antes de PCI en STEMI | No se estableció no inferioridad. HR 1.34, con más infarto |
| A-CLOSE | Clopidogrel vs DAPT extendida a los 12 meses en alto riesgo isquémico | No inferior en compuesto neto, con más isquemia y menos sangrado |
| STAREE | Atorvastatina 40 mg en prevención primaria a partir de 70 años | Positivo en eventos cardiovasculares (HR 0.70) y neutro en supervivencia libre de discapacidad |
| REACT | Prevalencia de ateroesclerosis silente entre los 18 y los 70 años | 57.1% con placa. SCORE2 de riesgo alto con sensibilidad de 1.9% |
LIBREXIA ACS: factor XIa sin lugar en enfermedad coronaria.
Milvexián, inhibidor oral del factor XIa, 25 mg dos veces al día sumado a la terapia antiplaquetaria estándar dentro de los 7 días posteriores a un síndrome coronario agudo, contra placebo. N de 14,194 pacientes en 893 sitios de 44 países. El comité de datos recomendó detenerlo por futilidad con 556 eventos adjudicados. Con seguimiento mediano de 12.2 meses, el desenlace primario de MACE ocurrió en 5.4% con milvexián y 5.1% con placebo, HR 1.05 (0.91–1.21). El infarto quedó en 1.05 y la muerte cardiovascular en 0.98.
La parte de seguridad sí cumplió lo prometido: sangrado BARC 3c o 5 en 0.3% de ambos grupos, sin exceso de hemorragia intracraneal ni fatal, y apenas ligero exceso de sangrado clínicamente relevante no mayor, 5.2% contra 4.5%. El fármaco además estaba haciendo algo: el aPTT en valle a las cuatro semanas subió 1.59 veces respecto del basal, así que no fue un problema de dosis insuficiente ni de exposición, algo que podría pensarse.
Lo que queda es una hipótesis que vale la pena guardar. En OCEANIC-STROKE, asundexián a la misma dosis diaria total sí redujo el ECV recurrente. Los autores lo plantean de hecho en su presentación: el factor XI parece pesar más en la expansión del trombo en arterias pequeñas, como las cerebrales, que en “grandes”, como las coronarias. Y conviene recordar el piso sobre el que se construyó este ensayo: 95% de los pacientes con doble antiagregación al inicio y casi 60% con inhibidores potentes de P2Y12. Sobre esa base queda poco margen para mejorar.
¿Qué cambia en la consulta? Nada por ahora, y eso también es información útil: un fármaco menos que perseguir para el post-SCA. Queda vivo LIBREXIA AF, con milvexián a 100 mg dos veces al día frente a apixabán, que hab´ra que esperar los resultados.
PREMIUM: omisión de ASA desde la puerta del STEMI sin utilidad.
Estudio japonés, abierto, en 69 centros, con 2,216 pacientes con STEMI llevados a angioplastia primaria y aleatorizados antes del procedimiento, con mediana de 43 minutos desde la llegada al hospital, a prasugrel en monoterapia a dosis baja (carga de 20 mg y mantenimiento de 3.75 mg [según estudios de farmacodinamia japoneses como lo explicó el profesor Nakazawa durante su presentación]) o a doble antiagregación con aspirina por 12 meses. Al año, el desenlace primario de MACE fue 11.0% con monoterapia y 8.5% con DAPT, HR 1.34 (1.02–1.75). sin establecer la no inferioridad.
El sangrado mayor BARC 3 o 5 fue menor sin aspirina, 5.6% vs 8.4%, HR 0.66. El motor del exceso fue el infarto, 2.9% vs 1.3%, HR 2.24, con trombosis del stent prácticamente idéntica entre grupos (1.4% y 1.5%) y más revascularización de lesiones no diana (4.9% vs 2.9%). No falló el stent, falló la placa que estaba en otro lado. El análisis mostró además que la mayor parte del exceso se concentró en los primeros 30 días. Sumado a NEO-MINDSET, seguimos en la misma línea: las estrategias sin aspirina no tienen cabida al inicio del STEMI.
Las limitaciones son honestas y están escritas: diseño abierto, población únicamente japonesa y dosis de prasugrel que aquí no usamos. Aun así, la incidencia de infarto en el grupo control fue similar a la del brazo con STEMI de NEO-MINDSET, lo que hace difícil culpar solo a la dosis.
¿Qué cambia en la consulta? Confirma lo que ya hacíamos, que no es poco en una época en la que la desescalada se volvió usual. La aspirina en la fase aguda del infarto se mantiene, y la conversación sobre retirarla es al mes o a los tres meses, no al salir de la sala de hemodinamia.
A-CLOSE: no inferioridad con dos flechas apuntando a lados opuestos.
Estudio coreano, abierto, en 19 centros, con 3,203 pacientes que tenían stent DES colocado 12 meses antes y al menos una característica clínica o angiográfica de alto riesgo isquémico. Se aleatorizaron a clopidogrel en monoterapia o DAPT extendida con clopidogrel más aspirina por 24 meses adicionales. El desenlace primario, eventos clínicos adversos netos, fue 5.0% vs 5.1%.
Ahí termina el titular y ahí empieza el problema. El desenlace isquémico secundario clave, que reúne muerte, infarto, trombosis del stent y ECV, fue 3.7% con monoterapia vs 1.6% con DAPT extendida, HR 2.33. El sangrado BARC 2, 3 o 5 fue 1.8% vs 4.1%, HR 0.43. La muerte por cualquier causa, 1.3% vs 0.4%. Los números necesarios a tratar lo resumen mejor que cualquier párrafo: 47 pacientes con DAPT extendida para evitar un evento isquémico, 43 con monoterapia para evitar un sangrado y 114 con DAPT extendida para evitar una muerte.
Sumar infarto y sangrado BARC 2 en un mismo desenlace obliga a tratarlos como equivalentes, y basta ver al paciente al mes siguiente para saber que no lo son. Con tan pocos eventos, el HR de mortalidad de 3.01 (IC 1.28–7.09) debe leerse con cuidado, pero todos los componentes isquémicos apuntan en la misma dirección. Se excluyó a los mayores de 80 años y a quienes reciben anticoagulación, y no se hizo genotipo de CYP2C19 ni pruebas de función plaquetaria, así que no sabemos cuánto del exceso isquémico corresponde a mala respuesta al clopidogrel y cuánto al retiro de la aspirina.
¿Qué cambia en la consulta? Que desescalar a clopidogrel solo a los 12 meses deja de ser la opción por defecto en el paciente de alto riesgo isquémico. En el paciente cuyo problema principal es el sangrado sigue siendo muy atractiva. La decisión pide que pensemos en los dos riesgos, no solo en uno.
STAREE: la estatina en el adulto mayor previene infartos, no discapacidad
Creo que será el que más va a generar debates. Estudio australiano, doble ciego, en atención primaria: 9,971 adultos de 70 años o más, viviendo de forma independiente, sin enfermedad cardiovascular, sin diabetes y sin demencia, aleatorizados a atorvastatina 40
mg o placebo. Edad media 74.7 años, 51.9% mujeres y más del 40% mayores de 75. El LDL basal promedio era de 127 mg/dL, dentro del rango normal.
A 5.9 años de seguimiento medio, el primer desenlace primario, que incluía puntos duros, ocurrió en 10.9 / 1000 pacientes-año con atorvastatina vs 15.5 con placebo, HR 0.70 (0.61– 0.82), con un NNT de 37. El efecto lo llevaron el infarto (HR 0.57) y la revascularización coronaria (HR 0.57). El ECV no alcanzó significancia (0.87) y la muerte CV quedó exactamente igual, HR 1.00.
El segundo desenlace primario, la supervivencia libre de discapacidad, definida como muerte por cualquier causa, demencia o discapacidad física persistente, fue 21.6 vs 23.0 por 1000 pacientes-año, HR 0.94 (0.84–1.05), P=0.25. La demencia quedó en 1.03. La explicación está en la composición del desenlace: el 80% de las muertes fueron no cardiovasculares.
En seguridad, los eventos serios fueron idénticos, 2.7% en ambos grupos, pero los eventos médicamente importantes hepatobiliares fueron 1.4% vs 0.3%, los relacionados con diabetes 1.1% vs 0.7% y los musculoesqueléticos 1.1% vs 0.9%. Y hay un dato que me parece importante de resaltar: a cinco años solo 55.6% seguía tomando la atorvastatina asignada. La persistencia y adherencia sigue siendo nuestro problema real, y este ensayo lo demuestra en una población seleccionada y vigilada cada seis meses, ni hablar del paciente del mundo real, nuestros pacientes.
¿Qué cambia en la consulta? Ahora tenemos con qué responderle al paciente de setenta años que pregunta si la estatina le sirve. Sí, le evita infartos y revascularizaciones. Lo que no podemos prometerle es que va a vivir más, que va a llegar independiente o que le protege la memoria: el estudio buscó las tres cosas y no las encontró. Ojo también con el tipo de población, no eran pacientes viviendo con diabetes ni demencia, casi todos blancos, autónomos y con acceso universal a la atención. Para el paciente frágil y con multimorbilidad seguimos sin datos.
REACT: la placa ya está ahí, y el score no la ve.
El único que no fue negativo y el que más incomoda y pone a pensar en lo que calculamos. 16,808 adultos de 18 a 70 años en Dinamarca y España, sin enfermedad ateroesclerótica conocida, estudiados con ultrasonido vascular tridimensional de carótidas y femorales y con angiotomografía coronaria; 13,186 completaron imagen de los tres territorios.
Ateroesclerosis silente en al menos un territorio: 57.1%: Hombres 63.4%, mujeres 50.9%. Algo para asustar: pacientes de 18 a 29 años con placa presente en 8.7% hombres y 6.7% mujeres, y entre los 30 y 39 años en 34.6% y 21.3% respectivamente. Entre los 60 y 70 años, solo 1.9% de los hombres y 8.1% de las mujeres no tenían placa en ningún territorio examinado. En las mujeres la curva sube más tarde y más rápido, entre los 40 y los 60 años, lo esperado con la transición menopáusica.
Dos hallazgos con consecuencia en la práctica. El primero: la enfermedad coronaria aislada fue rara en todos los estratos, con máximo de 9.3% en hombres y 5.0% en mujeres, ojo, 82% de quienes tenían placa coronaria también tenían placa periférica. El segundo: el calcio no sirve para descartar. Entre los 30 y 39 años con placa coronaria, 41.8% de los hombres y 48.4% de las mujeres tenían score de calcio de cero.
Y el dato que sonará por todos lados, sobre todo en prevención: un SCORE2 de riesgo alto tuvo especificidad de 99.8% pero sensibilidad de 1.9% para ateroesclerosis silente. Con riesgo moderado a alto, la sensibilidad fue de 34.1%. El score y la imagen no miden lo mismo.
En esto toca ser cuidadosos. Es un estudio transversal de prevalencia, no ensayo de tamizaje. No demuestra que buscar placa en un adulto de 35 años mejore desenlaces, ni que debamos cambiar la conducta por encontrarla. Lo que sí demuestra es que la ausencia de riesgo calculado no equivale a ausencia de enfermedad, y eso ya cambia el tono de la conversación con el paciente joven que tiene historia familiar. La carótida fue el territorio de mayor rendimiento diagnóstico, aunque 18% de quienes tenían placa femoral y no carotídea quedarían mal clasificados si solo miramos cuello. ¿El que busca encuentra?
Comentario final
Un día con sabor agridulce. No sirve quitar la aspirina temprano en el STEMI, no sirve agregar un inhibidor del factor XIa después del SCA, y desescalar a clopidogrel solo a los 12 meses es menor sangrado a cambio de más isquemia en el paciente de alto riesgo. La estatina en el adulto mayor hace lo que las estatinas hacen, nada más. Y REACT nos recuerda que, mientras discutimos umbrales, la placa lleva décadas instalándose en pacientes que nuestros scores clasifican como “sana”.
Los ensayos negativos tienen mala prensa y creo no la merecen. Los cuatro de hoy nos ahorran fármacos que no íbamos a poder pagar y estrategias que ya se estaban filtrando a la práctica sin evidencia que las confirmara. Cerrar puertas también es avanzar.
Para nuestra práctica en Guatemala, lo aplicable de hoy tampoco cuesta dinero: mantener la doble antiagregación en la fase aguda, decidir la desescalada a los 12 meses individualizada según riesgo isquémico y hemorrágico; y sostener una conversación honesta con el paciente mayor: la estatina le evita infartos, no le garantiza autonomía.
Sobre el SCORE2-LAC, aún pendiente de su presentación a esta hora (16:00 Alemania), merece más espacio del que queda al final de un resumen, y nos tocará verlo de cerca.